Защитени ли са яйцеклетките в стареещите примати от мутации?

Новите мутации се появяват с нарастващи темпове в митохондриалните геноми на развиващите се яйчни клетки при застаряващи маймуни резус, но увеличенията изглежда са плато на определена възраст и не са толкова големи, колкото тези, наблюдавани в нерепродуктивни клетки, като мускули и черен дроб. Ново проучване, използващо невероятно точна методология за секвениране на ДНК, предполага, че може да има защитен механизъм, който поддържа скоростта на мутации в репродуктивните клетки относително по-ниска в сравнение с други тъкани на приматите, факт, който може да бъде свързан със склонността на приматите и следователно на човека към възпроизвеждат в по-късна възраст.

„Поради заболяванията при хората, причинени от мутации в митохондриалния геном и тенденцията в съвременните човешки общества да имат деца на по-голяма възраст, е жизненоважно да се разбере как мутациите се натрупват с възрастта“, каза Катерина Макова, катедра за живот на Верн М. Уиламан. Науки в Penn State и ръководител на изследователския екип „Моята лаборатория се интересува от изучаване на мутации – включително мутации в митохондриалната ДНК – от дълго време. Ние също се интересуваме от еволюцията, така че искахме да видим как мутациите в митохондриалната ДНК се натрупват в репродуктивните клетки, защото тези мутации могат да бъдат предадени на следващото поколение.

Документ, описващ проучването, водено от изследователи от Penn State, се появява онлайн през седмицата от 4 април 2022 г. Известия на Националната академия на науките.

Митохондриите са клетъчни органели – често наричани електроцентрала на клетката поради ролята им в производството на енергия – които имат собствен геном, отделен от „ядрения геном“ на клетката, който се намира в ядрото и е това, което често мислим за “генома”. Мутациите в митохондриалната ДНК допринасят за множество човешки заболявания, но изучаването на нови мутации е предизвикателство, тъй като истинските мутации са трудни за разграничаване от грешките в секвенирането, които възникват с по-висока скорост в сравнение със скоростта на мутации за повечето технологии за секвениране.

„За да преодолеем тази трудност, използвахме метод, наречен „дуплексно секвениране“, каза Барбара Арбайтубер, постдокторант в Penn State по време на изследването, която сега е ръководител на изследователска група в университета Йоханес Кеплер в Линц в Австрия. „ДНК се състои от две допълващи се вериги, но повечето техники за секвениране разглеждат само последователностите от една от веригите в даден момент. При дуплексно секвениране ние изграждаме консенсусни последователности за всяка верига поотделно и след това сравняваме двете. Изключително малко вероятно е грешките да се случат на едно и също място и на двете нишки, така че когато видим промяна и на двете нишки, можем да сме сигурни, че това представлява истинска мутация.”

Екипът секвенира митохондриалния геном от мускулни клетки, чернодробни клетки и ооцити – клетки-предшественици в яйчника, които могат да се превърнат в яйцеклетки – в макаци резус, които варират на възраст от една до 23 години. Тази възрастова група обхваща почти целия репродуктивен живот на маймуните. Тъканите за изследването са били събирани опортюнистично в продължение на няколко години от центрове за изследване на примати, когато животните са умрели от естествени причини или са били пожертвани поради заболявания, които не са свързани с репродукцията. Използвани са ооцити, а не сперматозоиди, тъй като митохондриите се наследяват изключително по майчина линия.

Като цяло изследователите са забелязали увеличаване на честотата на мутациите във всички тествани тъкани с остаряването на макаките. Чернодробните клетки претърпяват най-драматична промяна с 3,5-кратно увеличение на честотата на мутациите за приблизително 20 години. Честотата на мутациите в мускулите се е увеличила 2,8 пъти за същия период от време. Честотата на мутациите в ооцитите се увеличава с 2,5 пъти до деветгодишна възраст, като в този момент остава стабилна.

„От гледна точка на репродуктивната биология, ооцитите са наистина интересни и специални клетки“, каза Франсиско Диас, доцент по репродуктивна биология в Penn State. „Те се генерират преди раждането и седят в яйчника години, години и години, а след това няколко от тях се активират всеки репродуктивен цикъл. Така че бихте очаквали те да натрупат много мутации през това време, но вместо това виждаме, че те натрупват мутации за известно време и след това не го правят. Това изглежда показва, че зародишната линия – репродуктивни клетки като яйцеклетка и сперма – може да е по-устойчива, отколкото си мислехме.”

В допълнение към промените в скоростта на мутациите във времето, изследователският екип също така идентифицира вариации в честотата на мутациите в митохондриалния геном, включително няколко горещи точки, където мутациите се появяват много по-често, отколкото бихте очаквали случайно, което варира в зависимост от тъканта. Една от горещите точки се намира в региона, отговорен за копирането на митохондриални геноми.

„Въпреки че е много предизвикателство да се извърши подобно изследване при хора, използването на моделен вид примати ни дава близко приближение“, каза Макова. „Нашите резултати предполагат, че ооцитите на приматите могат да имат механизъм за защита или възстановяване на тяхната митохондриална ДНК, адаптация, която помага да се позволи по-късно възпроизвеждане. Точният механизъм, водещ до платото в честотата на мутациите в ооцитите, остава загадъчен, но може да действа на нивото на елиминиране на дефектни митохондрии или ооцити.

В допълнение към Макова, Арбайтубер и Диас, изследователският екип включва Джеймс Хестър, Алисън Барет, Бони Хигинс, Кейт Антъни и Франческа Киаромонте в Penn State и Марсия Кремона, бивш постдокторант в Penn State, която сега е асистент в Université Laval в Квебек, Канада. Изследването е финансирано от Националния институт по здравеопазване на САЩ и стипендия на Шрьодингер от Австрийския научен фонд. Допълнително финансиране беше осигурено от Службата за ангажиране на науката в Penn State Eberly College of Sciences и Huck Institute of the Life Sciences и Института за изчислителни науки и науки за данни в Penn State.

справка: Makova K, Arbeithuber B, Diaz F и др. Напредналата възраст увеличава честотите на de novo митохондриални 2 мутации в ооцитите на макака и соматичните тъкани. PNAS. 2022 г.

Тази статия е препубликувана от следните материали. Забележка: материалът може да е редактиран за дължина и съдържание. За повече информация, моля, свържете се с цитирания източник.

Add Comment